发布日期：2026-02-25 13:05 点击次数：133
糖尿病足溃疡（DFU）是2型糖尿病（T2DM）患者常见的严重并发症，具有高致残率和复发率。尽管严格血糖死心、局部伤口顾问、外科介入等调理技能不断发展，但持久未能有用裁减DFU导致的截肢风险。近期发表于Arteriosclerosis， Thrombosis， and Vascular Biology的商讨揭示，其核神思制在于表不雅遗传调控尽头。这一隐形机制，正在系统性防止伤口愈合的细胞协同作用。
一、闲居伤口愈合
健康东谈主的伤口愈合是一场高度和谐的“树立工程”，分为四个头重脚轻紊的阶段，每个阶段皆依赖特定细胞的精确合作：
1.凝血期（0-1小时）——快速止血构建基础：血小板马上麇集至毁伤部位酿成血凝块，完结止血并搭建树立细胞临时“支架”。
2.炎症期（1小时-4天）——免疫断根扫艰难寒：内皮细胞激活后招募免疫细胞，多形核白细胞领先抵达，单核细胞滚动为促炎表型（Mφ1）巨噬细胞，分泌TNF-α、IL-6等细胞因子，断根细菌和坏死组织。
3.增殖期（4天-21天）——结构细胞增殖闭合伤口：促炎信号减轻后，成纤维细胞分泌胶原卵白构建细胞外基质（ECM），内皮细胞酿成新毛细血管，角质酿成细胞挪动完成上皮化，鞭策伤口闭合。
4.重塑期（21天-6个月）——优化树立晋升强度：ECM重塑，胶原卵白从头陈列，愈合部位皮肤抗拉强度晋升，酿成闇练疤痕并规复组织稳态。
二、表不雅遗传：糖尿病伤口愈合的“隐形调控者”
表不雅遗传是相连环境身分与基因抒发的要津机制，通过组卵白修饰、DNA甲基化、长链非编码RNA（lncRNA）等边幅调控基因开关，无需更正DNA序列即可更正细胞表型。商讨阐述，T2DM患者的高血糖、晚期糖基化终居品（AGEs）等身分，和会过表不雅遗传重编程，导致树立猜想细胞功能预设尽头，当伤口出当前，这些细胞无法完成闲居树立任务（图1）。
图1. DFU猜想中枢细胞的表不雅遗传调控及功能影响
中枢表不雅遗传调控边幅：
1.组卵白修饰：通过染色质修饰酶（CMEs）完结甲基化、乙酰化等修饰，如H3K4me3为基因激活记号，H3K27me3为基因扼制记号，班师影响染色质构象和基因抒发后果；
2.DNA甲基化：甲基基团班师诱导DNA分子，扼制周边基因抒发，其中DNA甲基鼎新酶（如DNMT3b）是要津调控分子；
3.长链非编码RNA（lncRNA）：不编码卵白质，通过诱导染色质修饰酶或调控翻译、信号传导等经由发达作用，如GAS5、Lethe等已被阐述参与糖尿病猜想细胞调控。
商讨还发现，肥壮与T2DM可通过表不雅遗传重编程，影响脂质代谢、炎症响应等要津通路，进而激发微血管（肾病、视网膜病变、精神病变）和大血管（动脉粥样硬化）并发症，为DFU的发生埋下隐患。
三、细胞功能芜杂：表不雅遗传尽头的具体影响
01
免疫细胞：炎症响应失控，愈合程度停滞
免疫细胞是伤口愈合的“前锋部队”，其表不雅遗传尽头导致炎症响应过度且持久，成为DFU的中枢致病身分。
01
巨噬细胞：促炎表型锁定，无法转向树立
健康巨噬细胞会从促炎表型（Mφ1）滚动为树立表型（Mφ2），但T2DM患者巨噬细胞因多重表不雅遗传尽头被“锁定”在促炎现象：
（1）高血糖与肥壮通过SMYD3、SET7酶，在S100a9、S100a12等促炎基因脱手子区添加H3K4me3激活记号，亚搏app官方网站预设单核细胞为促炎表型；
（2）Setdb2酶抒发裁减，使IL-1β、TNF-α等促炎基因脱手子区H3K9me3扼制记号减少，基因不绝激活；
（3）Jmjd3酶去除H3K27me3扼制记号，强化促炎基因抒发；
（4）lncRNA GAS5上调STAT1，正向调控促炎基因。
02
T细胞：促炎表型偏移，免疫环境芜杂
T细胞是免疫调遣的中枢，其表不雅遗传尽头进一步加重伤口免疫芜杂：
（1）组卵白甲基鼎新酶MLL-1高抒发，调控Notch基因与RORγ基因抒发，使T细胞向促炎的Th17表型偏移；
（2）糖尿病现象下树突状细胞JARID1C基因抒发裁减，导致H3K4me3激活记号增多，IL-6、滚动孕育因子-β（TGF-β）分泌增多，进一步鞭策T细胞向Th17表型滚动；
（3）lncRNA ENST00000411554通过调控MAPK1信号通路，防止伤口免疫均衡。
02
结构细胞：树建功能瘫痪，伤口无法闭合
角质酿成细胞、成纤维细胞、内皮细胞看成“施工队”，其表不雅遗传尽头导致树立工程停滞。
01
{jz:field.toptypename/}角质酿成细胞：挪动受损
高血糖通过多重表不雅遗传机制扼制其挪动才气：
（1）Foxo1卵白调控Mmp9基因甲基化，TET2与GADD45a卵白激活Mmp9基因，过量MMP9防止ECM，影响挪动“支架”；
（2）伤口中IL-17α通过JMJD3酶扼制整合素α3抒发，整合素看成挪动“持手”，其穷乏进一步遏制上皮化。
02
成纤维细胞：滚动才气着落
成纤维细胞需滚动为肌成纤维细胞（抒发α-SMA）才气收缩伤口并构建树立骨架，但糖尿病现象下该经由受阻：
（1）TGF-β本应激活MLL-1酶调控α-SMA抒发，此表不雅遗传通路被阻断，肌成纤维细胞数目减少；
（2）lncRNA URIDS扼制PLOD1卵白活性，导致胶原卵白交联不及，ECM结构不清醒。
03
内皮细胞：血管荣达不及
内皮细胞酿成新毛细血管为伤供词能，但表不雅遗传尽头导致其功能瘫痪：
（1）高血糖上调Set7酶，通过H3K4me1激活促炎基因；
（2）DNMT3A与HDAC4酶扼制NOS3基因抒发，NOS3编码的eNOS是血管舒张与荣达的要津分子；
（3）Kdm7A、UTX酶激活NF-κB通路，加重炎症，扼制血管荣达。
四、商讨龙套：表不雅遗传靶向调理新标的
1.新式商讨时间：单细胞RNA测序、空间RNA测序、多组学聚首分析等时间，可无偏倚识别DFU中的新式细胞亚型，领会基因抒发与表不雅调控的关联，为精确靶点挖掘提供相沿。
2.表不雅遗传靶向后劲：商讨阐述，BRD9、JMJD3等表不雅遗传酶的扼制或调控，可改善巨噬细胞、角质酿成细胞等功能；针对lncRNA（如GAS5、URIDS）的侵犯，也可能矫正细胞尽头表型。
3.商讨缺口：结构细胞（尤其是成纤维细胞异质性、微血管内皮细胞）的表不雅遗传调控机制仍不解确，细胞间互作的表不雅遗传网罗有待进一步探索。
结语
DFU难愈的深层机制，在于高血糖等身分激发的表不雅遗传调控尽头，导致免疫细胞与结构细胞功能协同失调。巨噬细胞促炎表型“锁定”、角质酿成细胞挪动受阻、成纤维细胞滚动着落及内皮细胞血管荣达不及，共同遏制了伤口愈合的当然程度。当前商讨已揭示部分表不雅遗传靶点（如BRD9、JMJD3），将来诱导单细胞与空间多组学时间，有望完结从机制领会到靶向侵犯的龙套，为DFU的精确调理开垦新路线。
参考文件：
Bauer TM， et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2025 May;45(5):632-642.
备案号: